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Nov 27, 2023
A micróglia regula o crescimento e a integridade da mielina do sistema nervoso central
Natureza volume 613, páginas
Nature volume 613, páginas 120–129 (2023) Citar este artigo
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A mielina é necessária para a função dos axônios neuronais no sistema nervoso central, mas os mecanismos que sustentam a saúde da mielina não são claros. Embora macrófagos no sistema nervoso central tenham sido implicados na saúde da mielina1, não se sabe quais populações de macrófagos estão envolvidas e quais aspectos influenciam. Aqui mostramos que a microglia residente é crucial para a manutenção da saúde da mielina na idade adulta, tanto em camundongos quanto em humanos. Demonstramos que a microglia é dispensável para o desenvolvimento da bainha de mielina. No entanto, eles são necessários para a regulação subsequente do crescimento da mielina e da função cognitiva associada, e para a preservação da integridade da mielina, evitando sua degeneração. Mostramos que a perda da saúde da mielina devido à ausência de micróglia está associada ao aparecimento de um estado de oligodendrócitos mielinizantes com metabolismo lipídico alterado. Além disso, esse mecanismo é regulado pela interrupção do eixo TGFβ1–TGFβR1. Nossas descobertas destacam a microglia como alvos terapêuticos promissores para condições nas quais o crescimento e a integridade da mielina estão desregulados, como no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas2,3.
A mielina envolve os axônios neuronais para garantir sua saúde e propagação rápida de impulsos elétricos para apoiar as funções do sistema nervoso central (SNC), por exemplo, cognição. A aprendizagem e a memória envolvem a formação de mielina e requerem que a mielina seja de boa integridade estrutural. As camadas de mielina são compactadas em espessura proporcional ao diâmetro do axônio4; no entanto, com o envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, a interrupção dessas propriedades da mielina ocorre por meio da hipermielinização. Áreas ampliadas de mielina não compactada (onde a mielina cresce) levam a uma mielina mais espessa, desfiando e formando saliências (denominadas dobras externas), e a perda da integridade da mielina por degeneração também ocorre nesses contextos2,3,5. Essas alterações da mielina levam a cognição prejudicada em camundongos e predizem desempenho cognitivo ruim em primatas não humanos e humanos idosos6,7,8,9. No entanto, os mecanismos fundamentais que coordenam a formação, crescimento e integridade adequados da mielina do SNC não são claros. Pesquisas recentes envolveram uma população de macrófagos residentes no SNC, microglia, neste processo. A mielinização e a geração de oligodendrócitos formadores de mielina são prejudicadas após a depleção microglial através da perda da função do receptor do fator 1 estimulador de colônia pró-sobrevivência (CSF1R)1. No entanto, esta abordagem também tem como alvo macrófagos associados à borda residentes no SNC (incluindo macrófagos perivasculares) e monócitos sanguíneos. Portanto, não está claro quais populações de macrófagos regulam a mielina, e o envolvimento específico da microglia na formação e saúde da mielina é desconhecido.
Para responder a essas questões, utilizamos um modelo de camundongo transgênico desenvolvido recentemente no qual o superpotenciador do elemento regulatório intrônico Fms (Fire) do gene Csf1r (FireΔ/Δ; Fig. 1a) é deletado. Essa deleção leva à ausência de micróglia desde o desenvolvimento (quando normalmente emergem) até a idade adulta, enquanto outros macrófagos do SNC estão presentes10,11. Esses camundongos não apresentam muitos dos problemas de confusão que ocorrem em outros modelos com deficiência de micróglia, como morte no desenvolvimento, anormalidades ósseas e ausência de macrófagos e monócitos perivasculares do SNC10. Usando o marcador microglia TMEM119, confirmamos que a microglia estava esgotada no maior trato de substância branca do cérebro, o corpo caloso (Fig. 1b). Os poucos macrófagos IBA1+ retidos em camundongos FireΔ/Δ foram positivos para o marcador de macrófagos perivasculares LYVE1 (Fig. 1c,d). Além disso, a presença dessas células foi confirmada pela observação de células CD206+ adjacentes aos vasos sanguíneos CD31+ (Dados Estendidos Fig. 1a). As densidades de macrófagos perivasculares não foram significativamente alteradas em camundongos FireΔ/Δ neste ponto de tempo (Fig. 1e) ou em idades mais avançadas (Dados Estendidos Fig. 1b,c) apesar da expressão reduzida de CSF1R (Dados Estendidos Fig. 1d–f). Números de astrócitos semelhantes (GFAP+SOX9+) foram observados no corpo caloso de camundongos FireΔ/Δ e companheiros de ninhada Fire+/+ (células GFAP+SOX9+; dados estendidos Fig. 1g,h). Notavelmente, em uma idade em que a mielinização está em andamento (dia 25 pós-natal (P25) a P30), camundongos FireΔ/Δ geraram oligodendrócitos maduros (OLIG2+CC1+) (Fig. 1f,g), que formaram uma proporção semelhante da linhagem de oligodendrócitos (OLIG2+) como em irmãos de ninhada Fire+/+ (Fig. 1h). A mielina foi formada em camundongos FireΔ/Δ, conforme indicado pela expressão das proteínas de mielina MAG, MBP, CNPase, MOG e PLP no corpo caloso (Fig. 1i e Dados Estendidos Fig. 2a–c) e no cerebelo (Dados Estendidos Fig. 2d,e). A análise ultraestrutural confirmou que a mielinização ocorreu em camundongos FireΔ/Δ (Fig. 1i), sem diferença significativa no número de axônios mielinizados em comparação com camundongos Fire+/+ (Fig. 1j), independentemente do diâmetro do axônio (Fig. 1k). Nossos resultados indicam que a micróglia é dispensável para a maturação dos oligodendrócitos e desenvolvimento da bainha de mielina. Esse achado contrasta com as atribuições anteriores dessas funções à micróglia após a depleção de todas as populações de macrófagos do SNC.
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